Systemische Therapie des Mammakarzinoms

Da es sich bei einem Mammakarzinom am ehesten um eine generalisierte Erkrankung handelt, muss auch eine generalisiertes Therapieschema zur Behandlung angelegt werden.

Die systemische neoadjuvante und adjuvante Therapie ist ein integraler Bestandteil der Therapie von Brustkrebspatientinnen und trägt neben der chirurgischen Tumorentfernung wesentlich zur Reduktion der Mortalität bei. Vor der Durchführung einer systemischen Therapie müssen der Allgemeinzustand der Patientin erhoben und die Compliance abgeschätzt werden. Die Therapieentscheidungen sind heute aufgrund erweiterter Diagnostik und Therapiemöglichkeiten sehr komplex geworden.

Die individuelle Risikobeurteilung der Patientin richtet sich nach klinisch-pathologischen Kriterien wie Tumorgröße, Lymphknotenstatus und molekularen Prädiktoren des biologischen Verhaltens des Tumors. Durch zielgerichtete Therapien gegen HER-2 und durch Aromataseinhibitoren der 3. Generation stehen neue Behandlungsoptionen zur Verfügung, die in die modernen Therapiealgorithmen integriert werden müssen. Aufgrund der Heterogenitat der Metastasen und der individuellen Krankheitsverläufe kann keine einheitliche Therapiestrategie vorgegeben werden. Dies gilt insbesondere für die zytostatische Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms.

Die Monotherapie weist zwar niedrigere Remissionsraten als Polychemotherapien auf, die Überlebenszeit wird hiervon jedoch nicht signifikant beeinflusst. Monotherapien sind besser verträglich, sodass nach Möglichkeit eine solche durchgeführt werden sollte. Lediglich bei starken Beschwerden, raschem Tumorwachstum und aggressivem Tumorverhalten ist eine Polychemotherapie indiziert.

Vor Durchführung sowie während einer Chemotherapie muss der Allgemeinzustand der Patientin untersucht und beurteilt werden. Während der Therapie muss regelmäßig der Grad der Toxizität bestimmt werden. Eine Evaluation des Therapieeffektes sollte mindestens alle 3 Monate erfolgen. Bei Progress oder ausgeprägter Toxizität sollte die Therapie abgebrochen werden.

Der therapeutische Index (individueller Patientenvorteil vs. therapiebedingte Nebenwirkungen) sollte in der Gesamtbeurteilung der Therapie positiv ausfallen.

Die moderne neoadjuvante und adjuvante systemische Therapie basiert nunmehr auf individualisierten Risikoprofilen und beinhaltet neben der klassischen Chemotherapie v. a. endokrine Therapieoptionen und immunologische Therapieansätze. Die endokrine Therapie ist die Therapie der Wahl bei positivem Hormonrezeptorstatus. Eine endokrine Therapie ist weniger toxisch als eine Chemotherapie und sollte daher grundsätzlich als Erstlinientherapie eingesetztwerden. Bei positivem Hormonrezeptorstatus ist eine Remission bei 60% der Patientinnen zu erwarten, bei negativem Hormonrezeptorstatus bei <10%.

Spricht eine Patientin auf eine endokrine Therapie an, wird diese bis zur Progression durchgeführt.

Erster endokriner Behandlungsschritt bei Metastasierung ist bei postmenopausalen Patientinnen nach adjuvanter Therapie mit Tamoxifen oder keiner Hormontherapie der Einsatz eines Aromatasehemmers. Weitere Schritte in der endokrinen Behandlungskaskade bei postmenopausalen Patientinnen stellen je nach antihormoneller Vorbehandlung der Einsatz von Antiöstrogenen, Östrogenrezeptor-Antagonisten, hoch dosierten Gestagenen oder der Wechsel des Aromataseinhibitors von einem steroidalen auf einen nichtsteroidalen Aromataseinhibitor oder vice versa dar.

Bei prämenopausalen Patientinnen ist die Ausschaltung der Ovarialfunktion (GnRH-Analoga, Ovarektomie, Radiomenolyse) in Kombination mit Tamoxifen die Therapie der 1. Wahl. In der Folge kann in der Prämenopause eine Ovarialsuppression in Kombination mit einem Aromatasehemmer zum Einsatz kommen. Einen weiteren Schritt stellt die Behandlung mit hoch dosierten Gestagenen dar.

Eine neoadjuvante (primäre, präoperative) systemische Therapie wird heute als Standardbehandlung bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenen, primär inoperablen oder inflammatorischen Mammakarzinomen im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes angesehen. Die neoadjuvante Chemotherapie stellt eine alternative Behandlungsmöglichkeit für Frauen dar, bei denen eine Indikation für eine Mastektomie vorliegt, die aber eine brusterhaltende Operation wünschen. Der Effekt ist bei hormonrezeptornegativen Karzinomen am größten. Eine Resektion in den neuen Tumorgrenzen ist möglich, wenn dadurch eine R0-Resektion mit ausreichendem Sicherheitsabstand erreicht werden kann. Eine primäre Hormontherapie stellt eine Option für postmenopausale Patientinnen mit rezeptorpositivem Tumor dar, bei denen eine Operation kontraindiziert ist oder wenn eine Operation abgelehnt wird. Patientinnen mit befallenen axillären Lymphknoten sollten eine adjuvante Kombinationstherapie mit Taxanen erhalten.

Adjuvante endokrine Therapie (anschließend an Chemotherapie) bei positivem Hormonrezeptorstatus (ER-positiv und/oder PgR-positiv)

  • Prämenopausal:

– Tamoxifen 5 Jahre oder

– Goserelin 2–3 Jahre und Tamoxifen 5 Jahre

  • Postmenopausal:

– Tamoxifen 5 Jahre (ausschließlich Niedrig-Risiko-Patientinnen)

– Aromatasehemmer (z.B. Anastrozol, Letrozol) 5 Jahre

– Alternativ: nach 2–3 Jahren Tamoxifen Umsetzen auf Aromatasehemmer (z.B. Exemestan, Anastrozol)

– Alternativ: Erweiterte endokrine adjuvante Therapie: nach 5 Jahren Tamoxifen weitere 2–5 Jahre Aromatasehemmer (z.B. Letrozol)

Die St. Gallen-Konsensuskonferenzen haben eine Risikostratifizierung auf der Basis prognostischer Parameter wie Primärtumorgröße, Nodalstatus, Hormonrezeptorstatus, HER-2/neu-Expression und histologischer Merkmale entwickelt (Goldhirsch et al. 2005, 2007)

Diese Therapieempfehlungen propagieren nicht das Rezidivrisiko, sondern therapeutische Zielstrukturen wie Hormonrezeptor-status und HER-2/neu-Expression (Löhrs u. Bauerfeind 2007). Traditionelle klinisch-pathologische Kriterien wie Lymphknotenstatus, Tumorgröße des Primärtumors und das histologische Grading werden in der Risikoeinschätzung nun ergänzt durch die Anwendung biologischer und molekularer Marker wie den Hormonrezeptoren [Östrogen (ER+)- und Progesteronrezeptor (PR+)], dem Her2-neu-Rezeptor, sowie Genexpressionsmuster und histologische Merkmale.

Die moderne neoadjuvante und adjuvante Systemtherapie des Mammakarzinoms richtet sich nach dem individualisierten Risikoprofil der Patientin. Dieses berücksichtigt histopathologische und klinische Kriterien. Die Hormonempfindlichkeit stellt hierbei ein wichtiges therapierelevantes Merkmal der Tumoren dar. Bei den meisten Patientinnen kann die systemische Therapie prä- oder postoperativ mit gleicher Effektivität durchgeführt werden. Dabei kommen multimodale Konzepte unter Einbindung zytostatischer und antihormoneller Regimes sowie einer immunologischen Therapie mit Trastuzumab in unterschiedlichen Kombinationen zur Anwendung.

So ergibt sich eine Indikationsstellung für HER-2-Inhibitoren bei HER-2-überexprimierenden Tumoren in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Monotherapie nach Vorbehandlung mit Taxanen und Anthrazyklinen. Bei Einsatz von Paclitaxel als zytostatische Erstlinientherapie bei metastasiertem Mammakarzinom kann zur Verbesserung des Therapieerfolges Bevacizumab (VEGF-Inhibitor) zur Hemmung der Angiogenese eingesetzt und dadurch die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung verlängert werden.

Ein vielversprechender Therapieansatz besteht im Einsatz von Bisphosphonaten in der Primärtherapie des Mammakarzinoms bei prä- und postmenopausalen Patientinnen (Gnant et al. 2009). Bisphosphonate werden standardisiert bei der Behandlung von Skeletmetastasen eingesetzt und scheinen neuerdings auch in weiteren
Bereichen protektiv zu wirken. Insbesondere die Zoledronsäure vermag in Kombination mit der Chemotherapie im Brustkrebsfrühstadium das Risiko von lokalen und Fernmetastasen signifikant zu senken.

 


Quellen:
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