Covid-19: Definitionen und Aktuelle Therapieansätze in Deutschland

Eine Zusammenfassung über Covid-19: Die Charakteristika und aktuelle Therapieansätze – Stand: 01.04.2020

Coronavirus-Untertyp SARS-CoV-2

    • Akute infektiöse Lungenerkrankung bzw. akutes respiratorisches Syndrom, ausgelöst durch Infektion mit dem erstmalig im Dezember 2019 in Wuhan/China nachgewiesenen Coronavirus-Untertyp SARS-CoV-2 
    • Inkubationszeit: 3 bis max. 14 Tage
    • Dauer der Ansteckungsfähigkeit: Wahrscheinlich ca. 8 Tage nach dem ersten Auftreten von Symptomen
    • Es besteht Meldepflicht: Nach § 6 IfSG (CoronaVMeldeV) namentliche Meldepflicht bei Krankheitsverdacht, Erkrankung und Tod an das Gesundheitsamt

Eine Übertragung von SARS-CoV-2 durch asymptomatische oder minimal symptomatische infizierte Personen ist beschrieben und findet auch in der Inkubationszeit von max. 14 Tagen statt!

Übertragung – Transmissionswege

  • Horizontale Transmission
    1. Direkte Kontaktübertragung und indirekte Kontaktübertragung
      • Respiratorische Sekrete: Bspw. durch Berühren kürzlich kontaminierter Körperteile oder Gegenstände mit den Händen und Einbringen des Erregers auf die Schleimhaut des Empfängers (durch Berührungen im Gesicht)
      • Fäkal-orale Übertragung : Höchst unwahrscheinlich, bisher nicht dokumentiert 
    2. TröpfcheninfektionHauptübertragungsweg 
      • Übertragung durch infektiöse Sekrete des Respirationstraktes einer Person auf die Schleimhaut des Empfängers
      • Infektiöse Sekrete entstehen beim Niesen, Husten, Sprechen, im medizinischen Kontext bspw. auch bei endotrachealer Intubation, nicht-invasiver Beatmung, Absaugen aus den Atemwegen
      • Übertragung erfolgt i.d.R. nur über kurze Distanzen (ca. 1–2 m)
    3. Aerogene Übertragung (durch infektiöses Aerosol): Kontrovers bewertet. Hauptsächlich relevant bei Intubation und Absaugung der beatmeten Intensiv-Patienten mit extrem hohen Viruslast

 

Bislang werden hauptsächlich 3 Übertragungswege von SARS-CoV-2 angenommen: Tröpfcheninfektion, Kontaktinfektion und aerogene Übertragung!

Überträger

  • Mensch-zu-Mensch-Übertragung
  • Übertragung durch Tiere
    • Ursprung des Erregers nicht bekannt; angenommen wird eine Übertragung von infizierten Tieren auf Menschen auf einem Markt in Wuhan [19]
    • Laut WHO derzeit keine Evidenz zur Übertragung von SARS-CoV-2 durch Haustiere (bspw. Hunde und Katzen) auf Menschen

Immunität

  • Grundimmunität: Nicht vorhanden in der Bevölkerung, da das Virus neu ist (anders als bspw. bei Influenza)
  • Immunität nach durchgemachter Infektion
    • Nach Untersuchungen an Primaten ist davon auszugehen, dass eine Immunität induziert wird 
    • Erste Ergebnisse zur Immunantwort gegen SARS-CoV-2 liegen vor
    • Fazit: Reinfektionen sind bei Immunkompetenten unwahrscheinlich, aber aktuell noch nicht mit letzter Sicherheit auszuschließen

Aufbau von SARS-CoV-2

  • Behülltes RNA-Virus, enthält genetische Information als einzelsträngige Nucleinsäure („single stranded“ = ss)
  • Nucleinsäure ist positiv strangorientiert (positiv-strängig)
SARS-CoV-2 ist wie alle Coronaviren ein behülltes, einsträngiges (+) ssRNA-Virus.

Viraler Lebenszyklus von SARS-CoV-2

  • Invasion der Wirtszelle mithilfe von zwei Enzymen (ACE2 und TMPRSS2), die auf der Zelloberfläche einiger Gewebe exprimiert werden
    • Adsorption
      • ACE2 dient als Rezeptor für das Andocken von SARS-CoV-2 (bei Menschen und Tieren)
      • SARS-CoV-2 bindet an ACE2 mithilfe seines Spike-Proteins (S)
    • Penetration (Eindringen in die Wirtszelle)
      • TMPRSS2 („transmembrane protease serine 2“) vermittelt sog. S-Protein-Priming
      • Fusion: Verschmelzen der viralen Membran mit der Zellmembran des Wirts mithilfe des Spike-Proteins (S) , Aufnahme des Virus in die Zelle
  • Vermehrungszyklus
    • Uncoating: Freisetzung der Nucleinsäure aus dem Endosom ins Zytoplasma
    • Translation (virale Genexpression)
      • Genomische mRNA wird an den Ribosomen in virale Proteine übersetzt
      • U.a. entsteht eine RNA-abhängige RNA-Polymerase

Klinische Präsentation

  • Husten und Fieber, Abgeschlagenheit
  • Luftnot als Hinweis auf beginnenden schweren Verlauf mit ausgeprägter interstitieller Pneumonie, Pulsoxymetrie als Screening zu empfehlen!

„Ungewöhnliche“ klinische COVID-19-Präsentationen

  • In bis zu 30% der Fälle gastrointestinale Begleitsymptome (Übelkeit/Erbrechen, Diarrhö, unkomplizierte Bauchschmerzen)
  • Konjunktivitis
  • „Stille Hypoxie“ insb. bei älteren Pat. [64] , Pulsoxymetrie als Screening zu empfehlen!
  • Anosmie und/oder Ageusie 
  • Myokarditis
  • Einzelfallberichte
    • Brustschmerz
    • Hämoptysen
    • Hodenschmerzen

Schwere Verläufe

  • Vollbild einer interstitiellen Pneumonie mit der Komplikation einer respiratorischen Insuffizienz bei ARDS
    • Nach 2–7 Tagen: Entwicklung der Pneumonie, zunehmende Dyspnoe, Stakkato-Sprache , Abfall des SpO2 und Tachypnoe >22/min
    • Nach 4–8 Tagen: Hospitalisierung, Sauerstoffbedarf, ggf. (milde) Vigilanzstörungen und Verwirrtheit, siehe auch: CRB-65- & CURB-65-Score (Rechner)
    • Nach 8–10 Tagen: Notwendigkeit einer Intubation und maschinellen Beatmung

Die klinische Präsentation ist unspezifisch und variabel. Je nach Schwere und Fortschritt der Erkrankung reicht das Spektrum von asymptomatisch bis stark ausgeprägt!

Auch Pat. mit initial mildem Verlauf können im Krankheitsverlauf nach ca. einer Woche eine Verschlechterung erleiden!

Prognose

  • Milde Verläufe als Regelfall: Der überwiegende Teil (>80%) aller bisherigen Infektionen verlief mild
  • Schwere Verläufe: Bei bis zu 14% der Infektionen ; bei 5% Auftreten einer kritischen Krankheit mit akuter Lebensgefahr
  • Sterblichkeit: Beträgt nach vorläufigen Zahlen ca. 0,5–3% bei Betrachtung labordiagnostisch bestätigter Erkrankungen

 

Erstmaßnahmen bei schweren Verläufen

  • Vitalzeichen: Körpertemperatur, Blutdruck, Atemfrequenz, Herzfrequenz, SpO2
    • Sauerstoffgabe über Nasenbrille1–6 L O2/min, sofern SpO2 ≤93%
      • CAVE: COPD! 
  • Stationäre Aufnahme: Monitoring etablieren, wenn klinischer Zustand schlecht und Vorliegen von
    • SpO2 ≤93%
    • Fieber >37,5 °C
    • AF >22/min
  • Möglicherweise ambulante Versorgung: Bei lediglich leichtem Fieber bzw. für den Pat. beherrschbar erscheinender Luftnot, fehlender Hypoxämie und negativem qSOFA-Score

Fokussierte Durchführung der Erstdiagnostik

  • Mikrobiologie
    • COVID-19-Diagnostik
    • 2 Paar Blutkulturen
    • Urinbecher für UrinstatusUrinkultur, Antigentest für Legionellenpneumonie
  • Anlage eines peripheren Venenverweilkatheters: Mind. rosa, besser grün!
    • Anschluss von 250–500 mL Vollelektrolytlösung über 3-Wege-Hahn und Heidelberger Verlängerung, niedrige Laufrate (offenhalten!)
  • Blutentnahme und Labor: Mind. 2 Serum-Monovetten, 1 EDTA, 1 Citrat
    • Arterielle Blutgasanalyse: Zur Erfassung von Oxygenierung, Gasstatus und Säure-Basen-Haushalt
    • Differentialblutbild: Absolute Leukopenie in nur 30% der Fälle, jedoch Lymphopenie in 80% der Fälle, Thrombopenie in 40% der Fälle
    • Entzündungszeichen: CRP↑, CK↑ und LDH↑↑  bei schweren Verläufen beschrieben
      • PCT i.d.R. normwertig außer bei bakterieller Koinfektion mit Sepsis
      • Beachte Diagnostik bei Sepsis
    • Retentionswerte: Kreatinin, Harnstoff
    • Leberwerte: AST/ALT↑
    • Gerinnung: INR, PTT, Fibrinogen, D-Dimere
    • Lactat
  • Unklare Relevanz: Initial prüfen je nach etabliertem Klinikstandard
    • Troponin-Erhöhung, siehe auch: Akutes Koronarsyndrom – Diagnostik bzw. NSTE-ACS
    • D-Dimer-Erhöhung

Bildgebung

  • Röntgen-Thorax: Häufig bds. Infiltrate bei intensivmedizinischer Behandlungspflichtigkeit nachweisbar
  • Notfallsonographie der Lunge: Früher aussagekräftig als die Röntgenuntersuchung, wiederkehrende Verlaufsbeurteilung durch selben Untersuchenden sinnvoll
    • Zunehmender Nachweis von B-Linien (Sonographie) im frühen pulmonalen Verlauf → B-Linien-Nachweis spricht für Intensivierung der Versorgung
    • Ggf. pleurale Verbreiterungen und Konsolidierung von Lungenfeldern (Echogenität↑) bei Progression der pulmonalen Erkrankung
  • CT-Thorax: Durchführung nur bei therapeutischer Konsequenz zu empfehlen, da Infektionsrisiken bei Durchführung hoch
    • Typische Befunde: Bilaterale und multilobäre Milchglastrübungen unter Betonung der peripheren und/oder dorsalen Lungenabschnitte, insb. in den Unterlappen, am wenigsten betroffen ist der Mittellappen (rechts)
    • Befunde in späteren StadienKonsolidierungen, inter- und intralobuläre septale Verdickungen, bezeichnet als sog. „Crazy-Paving-Muster“

Therapie schwerer COVID-19-Verläufe

  • Aufnahmekriterien für ITS: Drohende oder manifeste respiratorische Insuffizienz, schwere Dyspnoe mit HypoxämieTachypnoe (AF >30/min)
  • AtemwegssicherungIntubation (sog. COVID-RSI)
    • Rapid Sequence Induction
    • Endotracheale Intubation 
    • Fiberoptische Wachintubation 
    • Atemwegskomplikationen 
  • Maschinelle Beatmung: Lungenprotektive Beatmung  wie bei ARDS inkl. moderater Tidalvolumen (6 mL/kgKG) und permissiver Hyperkapnie
    • Siehe auch in Sektion ARDS – Therapie
      • Kurzübersicht Beatmungsziele bei lungenprotektiver Beatmung
      • ARDS-Network-Tabelle
      • Bauchlagerung bei ARDS
      • Maschinelle Beatmung
    • Koordination von ARDS-BetreuungskapazitätenDIVI-Intensivregister

Antibiotikagabe: Bei Nachweis einer Sepsis, beachte Diagnostik bei Sepsis

  • Flüssigkeitsmanagement: Eher restriktive Volumentherapie empfohlen wie bei der Therapie des ARDS
  • Akutes Nierenversagen: Bei schweren Verläufen häufig und Warnsignal für die Entwicklung eines progredienten Multiorganversagens
    • Engmaschige Überwachung der Ausscheidung per Stundenurometrie, kontinuierliches Nierenersatzverfahren (CVVH) bei Eintreten von Stadium III  nach KDIGO-Klassifikation des ANV
    • Empfehlungen der ERA-EDTA Brescia Renal Covid Task Force [135]: Enthalten u.a. Dosisanpassungen medikamentöser Therapieformen und Statement zum Einsatz von Filtern zur Cytokinadsorption
  • Kardiale Beteiligung:
    •  Das Auftreten einer akuten Linksherzinsuffizienz bzw. eines kardiogenen Schocks im späten Therapieverlauf ist beschrieben.
    • Auf eine Myokarditis wird seitens RKI hingewiesen. 
    • Kardiogener Schock
    • Breitkomplextachykardien – Akutes klinisches Management
    • Torsade de pointes – Klinisches Management
  • Ernährung: Enterale Ernährung bevorzugt, Ernährungssonde
    • Siehe auchDGEM Leitlinie Ernährung in der Intensivmedizin
  • Sedierung: Nach lokalen Protokollen!
  • Keine routinemäßige Gabe von Glucocorticoiden!
  • Tägliches Kontroll-Labor auf Intensivstation
    • Differentialblutbild
    • Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Phosphat
    • Kreatinin, Harnstoff
    • AST, ALT, GGT, Bilirubin
    • Albumin, LDH, CRP, PCT
    • PTT, INR, Fibrinogen, DDimer
    • Troponin
    • Triglyceride (bei Einsatz von Propofol alle 3 Tage)

Medikamentöse Therapieformen und Übersicht aktuell erprobter Wirkstoffe

  • Bisher ist keine nachweislich wirksame Therapieform etabliert, daher stets experimentell; ein Einsatz kann unter Nutzen-Risiko-Abwägung in Einzelfällen erwogen werden
  • Therapieversuche mit vielen Substanzen, klinische Studien laufend, es werden auch verschiedene Kombinationsregime getestet!
    • Hervorgehoben erscheinen die am intensivsten untersuchten Wirkstoffe mit Wirkstoffgruppen, Substanzen und mögliche therapeutische Zielstrukturen
      • Inhibition der Adhäsion und Invasion
        • Camostat (ProteaseInhibitor)
      • Inhibition der Fusion
        • Chloroquin/Hydroxychloroquin , zusätzlich oder als alternativ führender Mechanismus immunsuppressive Effekte
          • Intensiv erprobt wird die Kombination mit Azithromycin
            • Azithromycin wird auch zum Einsatz als Immunmodulans bei COVID-19-Pneumonie diskutiert
        • Umifenovir 
      • Protease-Inhibition
        • Lopinavir/Ritonavir
        • Darunavir/Ritonavir (ggf. in Kombination mit Umifenovir)
        • Remdesivir
      • RNA-Polymerase-Inhibitoren bzw. Nukleotidanaloga
        • Favipiravir 
        • Remdesivir 
        • Baloxavirmarboxil 
      • Antikörpertherapie und Biologicals 
        • Tocilizumab, insb. in der Phase des ARDS bei erhöhtem IL-6 und CRP
        • Rekombinantes ACE2 (rhACE2, APN01)
        • Passive Immunisierung durch Serumtherapie: Form der Impfung/Therapie, bei genügend hoher Anzahl immunisierter Rekonvaleszenter und Serumspenden im Verlauf als Option für eine breitere Anwendung, bspw. bei Risikogruppen wie Pflegepersonal und Ärzte
  • Interaktionen der genannten Medikamente: Zahlreich, bei erwogenem Einsatz zu beachten (Fachinfo!) bzw. gemäß Übersicht der University of Liverpool!

 

Für die Wirksamkeit der Medikamente ist wahrscheinlich der Zeitpunkt des Einsatzes im Krankheitsverlauf entscheidend – während in die Virusinvasion und -replikation eingreifende Medikamente (z.B. RemdesivirHydroxychloroquin) so früh wie möglich appliziert werden müssten, könnten andere Ansätze, die auf die Kontrolle der dysregulierten Immunantwort bei schweren Verläufen abzielen (z.B. Tocilizumab), auch in späteren Phasen des Krankheitsverlaufes sinnvoll eingesetzt werden!

ACE-Hemmer und NSAR als Risikofaktoren für einen schweren Verlauf

Durch unbestätigte und in Journals vorpublizierte Hypothesen zur Pathophysiologie der COVID-19-Infektion sind Medikamente aus der Gruppe der RAAS-Antagonisten (insb. ACE-Hemmer und Sartane), NSAR und Glitazone in Verdacht geraten, schwere Verläufe und Infektionen zu begünstigen.

  • Das im Lungenepithel exprimierte Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) wurde bei Menschen und Tieren als Rezeptor für die Aufnahme von SARS-CoV-2 identifiziert.
  • Eine im Journal The Lancet als Studienkorrespondenz publizierte Schrift stellte den Zusammenhang her, dass genannte Medikamente durch verschiedene Mechanismen die Expression von Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) bzw. dessen Rezeptorendichte steigern; somit sei bei Einnehmenden eine erhöhte Empfänglichkeit für schwere Erkrankungen möglich
    • ACE-Hemmer und Sartane: Von einem unreflektierten Absetzen bei gegebener Indikation ist abzuraten! Mögliche negative Folgen (z.B. hypertensive Krise) könnten einen Nutzen überwiegen
      • Für den Fall einer erforderlichen Therapieumstellung bei arterieller Hypertonie beachteAntihypertensiva
    • Ibuprofen und andere NSAR: Strenge Indikationsstellung – sollten unabhängig von COVID-19 und insb. bei älteren und kardiovaskulär sowie renal vorerkrankten Pat. zurückhaltend zur Antipyrese eingesetzt werden!
      • Paracetamol ist zur Fiebersenkung und Symptomkontrolle als Selbstmedikation bei milden Verläufen Empfehlung der Wahl! [188]
      • Insg. wird eine fiebersenkende medikamentöse Therapie wahrscheinlich zu häufig angewendet und ist bei leichten Verläufen i.d.R. nicht erforderlich
      • Pat., die wegen chronischer Erkrankungen oder Schmerzen (z.B. rheumatoider Arthritis) indikationsgerecht Ibuprofen oder andere NSAR einnehmen, müssen diese nicht „vorsorglich absetzen“!
    • Glitazone: Werden in Deutschland sehr selten eingesetzt und weisen i.d.R. ohnehin ein relativ ungünstiges Risiko-Nutzen-Profil auf

NSAR sind unabhängig von COVID-19 für die kardiale und renale Funktion entsprechend vorerkrankter Pat. toxisch – ihr Einsatz steigert das Risiko für Organkomplikationen!

Entlassungskriterien bei stationärer Behandlung

  • Entlassung in die häusliche Isolierung: Wenn klinische Besserung dies erlaubt und ein Kontaktpersonen-Management und eine ambulante Betreuung möglich sind
  • Entlassung ohne Auflagen
    1. Symptomfreiheit seit mind. 48 Stunden
    2. Zwei negative SARS-CoV-2-PCR-Untersuchungen im Abstand von 24 Stunden

 

 

 

 

Quellen und relevante Links:

DIVI Intensivregister.

RKI: SARS-CoV-2 Steckbrief zur Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19) des RKI.

https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Entlassmanagement.html

Australian and New Zealand Intensive Care Society COVID-19 Guidelines (Version 1).

https://www.amboss.com/de/wissen/COVID-19#xid=gG0FAh&anker=Z3383cfaca4d62033bae0a26b65fcc827

Lauer et al.: The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. In: Annals of Internal Medicine. 2020, doi: 10.7326/m20-0504.

Salehi et al.: Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Systematic Review of Imaging Findings in 919 Patients. In: American Journal of Roentgenology. 2020, doi: 10.2214/ajr.20.23034, S. 1–7

Woelfel et al.: Clinical presentation and virological assessment of hospitalized cases of coronavirus disease 2019 in a travel-associated transmission cluster. Cold Spring Harbor Laboratory. Stand März 2020.

Chu: Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. In: Thorax. Band 59, Nummer 3, 2004, doi: 10.1136/thorax.2003.012658, S. 252–256.

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Sheahan et al.: Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. In: Nature Communications. Band 11, Nummer 1, 2020, doi: 10.1038/s41467-019-13940-6.

Wan et al.: Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. In: Journal of Virology. 2020, doi: 10.1128/jvi.00127-20.

Fang et al.: Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection?. In: The Lancet Respiratory Medicine. 2020, doi: 10.1016/s2213-2600(20)30116-8.

Position Statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers. Stand März 2020.

Agostini et al.: Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. In: mBio. Band 9, Nummer 2, 2018, doi: 10.1128/mbio.00221-18.

Basu et al.: Roles of Angiotensin Peptides and Recombinant Human ACE2 in Heart Failure. In: Journal of the American College of Cardiology. Band 69, Nummer 7, 2017, doi: 10.1016/j.jacc.2016.11.064, S. 805–819.

The Renal Association, UK position statement for patients: novel corona virus infection and the use of blood pressure medications. Stand März 2020.

Day: Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors and scientists. In: BMJ. 2020, doi: 10.1136/bmj.m1086, S. m1086.

Empfehlung über die Entscheidungen der Zuteilung von Ressourcen in der Notfall- und der Intensivmedizin im Kontext der COVID-19-Pandemi von DGAI. BDA/DGAI

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